Diabetes mellitus

Diabetes mellitus

Šećerna bolest je posljedica smanjenog lučenja inzulina uz veću ili manju perifernu rezistenciju na inzulin s posljedičnom hiperglikemijom. Rani simptomi, polidipsija, poliurije i polifagija, posljedica su hiperglikemije. U kasnije komplikacije idu žilne promjene, periferna neuropatija i sklonost infekcijama. Dijagnoza se postavlja određivanjem glukoze u plazmi. Liječi se dijetom, tjelovježbom i lijekovima koji snižavaju glikemiju, poput inzulina i peroralnih hipoglikemika. Prognoza ovisi o uspješnosti kontrole glikemije.

Postoje dvije temeljne vrste šećerne bolesti (diabetes mellitus, DM) —tip 1 i tip 2, koje se razlikuju po kombinaciji niza osobina. Izrazi koji opisuju dob nastupa (juvenilni ili adultni oblik) ili način liječenja (ovisan ili neovisan o inzulinu) nisu točni ni pouzdani zbog nemalih preklapanja dobnih skupina i terapijskih pristupa između ove dvije vrste.

Poremećeni nadzor prometa glukoze (oštećena tolerancija glukoze ili povišena glikemija natašte) predstavlja jedan prijelazni stupanj između normalne mijene glukoze i DM, koji s godinama postaje sve češći. Ovo stanje je značajan čimbenik rizika za DM i zna postojati godinama prije nastupa DM. Ukazuje osim toga na povišen rizik srčanožilnih bolesti, premda se tipične mikrožilne komplikacije dijabetesa obično ne javljaju.

Tip 1: U ovom obliku (ranije zvan juvenilni ili ovisan o inzulinu) nema proizvodnje inzulina zbog autoimunog razaranja β–stanica gušterače, koje je vjerojatno potaknuto okolišnim čimbenicima u genetski osjetljivih osoba. Razaranje napreduje mjesecima i godinama ispod praga kliničke pojavnosti, sve dok se masa β–stanica toliko ne smanji da razine inzulina postaju nedovoljne za nadzor glikemije. DM tipa 1 većinom nastaje u djetinjstvu ili u adolescenciji i do nedavno je bio najčešći oblik otkriven prije 30. godine, ali se zna javiti i u odraslih (kasni autoimuni dijabetes zrele dobi). Na tip 1 otpada <10% svih slučajeva DM. U patogenezu autoimunog razaranja β– stanica uključen je niz složenih i nejasnih interakcija između gena odgovornih za sklonost dijabetesu, autoantigena i okolišnih čimbenika. U gene susceptibilnosti idu oni unutar velikog kompleksa histokompatibilnosti (MHC), navlastito HLA–DR3, DQB1*0201 i HLA–DR4, DQB1*0302, koji se nalaze u >90% bolesnika s tipom 1 DM, kao i geni izvan MHC, koji izgleda podešavaju proizvodnju i promet inzulina, a riziku DM pridonose skupa s onima za MHC. Geni sklonosti dijabetesu su češći u stanovitim populacijama i objašnjavaju veću prevalenciju tipa 1 u nekim etničkim skupinama (Skandinavci, Sardi).

U autoantigene idu dekarboksilaza glutaminske kiseline, inzulin, protein vezan uz inzulinom i druge bjelančevine β– stanica. Smatra se da se te bjelančevine izlažu i oslobađaju pri normalnom obrtu ili prigodom oštećenja β–stanica (npr. infekcijom), čime se aktivira stanični imuni odgovor i razaranje β–stanica (inzulitis), dok α–stanice koje luče glukagon ostaju netaknute. Protutijela na autoantigene predstavljaju izgleda odgovor na ozljedu β–stanica, a ne uzrok njihovog razaranja.

S postankom DM tipa 1 povezivao se niz virusa (uključujući rubeolu, coxsackie, citomegalo, Epstein–Barr i retroviruse), koji mogu izravno inficirati i rastočiti β–stanice ili ih oštetiti posredno, izlaganjem autoantigena, odnosno aktiviranjem autoreaktivnih limfocita, oponašajući molekulski slijed autoantigena koji potiču imuni odgovor (molekulska mimikrija) ili na druge načine.

Određenu ulogu ima i dijeta. Povećani rizik tipa 1 DM povezuje se s davanjem mliječnih proizvoda dojenčadi (osobito kravljeg mlijeka i mliječne bjelančevine β kazeina), s visokim razinama nitrata u pitkoj vodi i s niskim unosom vitamina D. Prerano (7. mjeseca) davanje glutena i žitarica dojenčadi povećava stvaranje autoprotutijela na stanice otočića gušterače. Patogenetski mehanizmi ovih pojava nisu jasni.

Tip 2: Tip 2 (ranije zvan adultni oblik ili neovisan o inzulinu) obilježava neprimjereno lučenje inzulina. Razine inzulina su često, osobito u početku bolesti, vrlo visoke, ali periferna rezistencija i povećano stvaranje glukoze u jetri čine i te koncentracije nedovoljnim za uspostavljanje euglikemije. Nakon toga stvaranje inzulina opada, što dodatno pogoršava hiperglikemiju. Bolest se većinom razvija u odraslih i starenjem postaje sve češća. Postprandijalna hiperglikemija je izrazitija u starijih nego u mlađih bolesnika, posebno nakon unošenja mnogo ugljikohidrata, a kasnije se normalizira, što je dijelom posljedica povećanog nakupljanja visceralne/abdominalne masti i smanjene mase mišića.

Tip 2 postaje sve češći u djece otkako je dječja pretilost dobila epidemijske razmjere: 40–50% novootkrivenih DM u djece danas otpada na tip 2! Preko 90% odraslih dijabetičara su tipa 2. Postoji jasna genetska predispozicija, koju svjedoči visoka prevalencija ove bolesti u nekim etničkim skupinama (navlastito američki Indijanci, Hispanoamerikanci i Azijati) i u rođaka dijabetičara. Za najčešće oblike tipa 2 nisu međutim otkriveni odgovorni geni.

Patogeneza je složena i još uvijek nejasna. Hiperglikemija se javlja kad lučenje inzulina više ne može kompenzirati inzulinsku rezistenciju. Premda je ta rezistencija tipična za tip 2 i za osobe na povećanom riziku, postoje i dokazi o disfunkciji β–stanica i o smanjenom lučenju inzulina, uključujući i prvu fazu lučenja tijekom IV infuzije glukoze, gubitak normalne, pulzirajuće sekrecije inzulina, povećano lučenje proinzulina koje ukazuje na poremećaje u obradi inzulina, te nakupljanje amiloidnog polipeptida (bjelančevina koja se normalno izlučuje zajedno s inzulinom) u otočićima gušterače. I sama hiperglikemija može smanjiti lučenje inzulina jer visoke razine glukoze desenzibiliziraju β–stanice ili ih dovode u disfunkciju (toksičnost glukoze). Ove promjene se uz inzulinsku rezistenciju postupno razvijaju godinama.

Pretilost i dobivanje na težini su važne odrednice rezistencije na inzulin. Uz stanovite genetske sklonosti odraz su dijete, tjelovježbe i životnog stila. Masno tkivo povećava plazmatske razine slobodnih masnih kiselina, koje ometaju transport glukoze potaknut inzulinom, kao i aktivnost mišićne glikogen sintetaze. Osim toga, masno tkivo ima i obilježja endokrinog organa jer otpušta niz čimbenika, adipocitokina, koji na metabolizam glukoze djeluju povoljno (adiponektin) ili nepovoljno (TNF–α, IL–6, leptin, rezistin). Kočenje intrauterinog rasta i niska porođajna težina se isto tako povezuju s inzulinskom rezistencijom u kasnijem životu pa mogu odražavati prenatalne okolišne utjecaje na mijenu glukoze.

Mješoviti tipovi: Odgovorni su za mali segment DM, kamo spadaju genetski defekti funkcije β–stanica, učinka inzulina i mitohondrijske DNK (npr. adultni dijabetes mladih ili MODY od engl. maturity–onset diabetes of youth), bolesti gušterače (npr. cistična fibroza, pankreatitis, hemokromatoza), endokrinopatije (npr. Cushingov sindrom, akromegalija), toksini (npr. rodenticid piriminil, poznat u SAD–u pod zaštićenim imenom Vacor—op. prev.) te DM uzrokovan lijekovima, od kojih su najpoznatiji glukokortikoidi, β–blokatori, inhibitori proteaze i visoke doze nijacina. Trudnoća izaziva određeni stupanj inzulinske rezistencije, ali se rijetko razvije gestacijski DM.

Klinička slika

Vodeći simptomi DM posljedica su hiperglikemije: osmotska diureza zbog glikozurije uzrokuje poliuriju i polidipsiju koje vode u ortostatsku hipotenziju i dehidraciju. Teška dehidracija uzrokuje slabost, malaksalost i promjene mentalnog statusa. Simptomi se javljaju i povlače sukladno kolebanjima glikemije. Polifagija zna pratiti hiperglikemiju, ali bolesnicima u pravilu nije vodeći problem. Hiperglikemija može uzrokovati i gubitak tjelesne težine, mučninu i povraćanje, zamućen vid te sklonost bakterijskim ili gljivičnim infekcijama.
Bolesnici s tipom 1 DM tipično dolaze u simptomatskoj hiperglikemiji, ponekad i u dijabetičnoj ketoacidozi. Nakon akutnog nastupa DM neki bolesnici znadu imati duža, ali prolazna razdoblja skoro uredne glikemije (faza “medenog mjeseca”) zbog djelomičnog oporavka lučenja inzulina.

I dijabetičari tipa 2 se znadu javiti zbog simptomatske hiperglikemije, ali su češće asimptomatski i njihovo se stanje otkriva usput, pri rutinskom pregledu. U nekih su dijabetičara početni simptomi odraz komplikacija (vidi niže), što ukazuje na duže trajanje bolesti, a neki spočetka upadaju u hiperosmolarnu komu, posebno u razdoblju stresa, kad je metabolizam glukoze dodatno poremećen, odnosno nakon primjene lijekova kao što su kortikosteroidi.

Komplikacije

Godine loše kontrolirane hiperglikemije uzrokuju niz, u prvom redu žilnih komplikacija, koje zahvaćaju male (mikrovaskulne) ili velike (makrovaskularne) žile. U mehanizme nastanka žilne patologije idu glikoziliranje serumskih i tkivnih bjelančevina sa stvaranjem uznapredovalih proizvoda glikacije (engl. advanced glycation end products = AGE), stvaranje superoksida, aktiviranje proteinske kinaze C, signalne molekule koja povećava žilnu permeabilnost i uzrokuje disfunkciju endotela, ubrzavanje biosinteze heksozamina i poliolskih putova koji dovode do nakupljanja sorbitola u tkivima, hipertenzija i dislipidemija koje obično prate DM, arterijske mikrotromboze te protrombotski i proinflamacijski učinci hiperglikemije i hiperinzulinemije, koji remete žilnu autoregulaciju. Imunološki otkloni predstavljaju drugu veliku komplikaciju koja je posljedica izravnih učinaka hiperglikemije na staničnu imunost.

Mikrožilne promjene su u pozadini tri najčešće, razorne komplikacije DM: retinopatije, nefropatije i neuropatije. Patologija malih žilica osim toga bitno otežava zarastanje kože, tako da se i sitne ozljede mogu prometnuti u duboke ulkuse koji se lako inficiraju. Dobra kontrola glikemije može spriječiti niz ovih komplikacija, ali ne može izliječiti već postojeće.

Dijabetična retinopatija: Dijabetična retinopatija je najčešći uzrok sljepoće. Spočetka je obilježena kapilarnim mikroaneurizmama mrežnice, a kasnije edemom makule i neovaskularizacijom. Nema ranih simptoma, ali s vremenom se javlja zamućenje vida, ablacija staklovine ili mrežnice te djelomični ili potpuni gubitak vida, ali je stopa napredovanja nepredvidljiva. Dijagnoza se postavlja pregledom očne pozadine, a liječenje se provodi fotokoagulacijom argonskim laserom ili vitrektomijom. Striktna kontrola glikemije, rano otkrivanje i svrsishodno liječenje su presudni u prevenciji gubitka vida.

Dijabetična nefropatija: Dijabetična nefropatija je vodeći uzrok uremije. Karakterizirana je zadebljanjem bazalne membrane glomerula, ekspanzijom mezangija i sklerozom glomerula. Ove promjene dovode do glomerulske hipertenzije i progresivnog pada glomerulske filtracije. Sistemska arterijska hipertenzija ubrzava napredovanje ovih promjena. Bolest je obično asimptomatska dok se ne razvije nefrotski sindrom ili zatajenje bubrega. Otkriva se određivanjem albuminurije. Nalaz proteinurije test trakom odgovara albuminuriji >300 mg/dan i govori za uznapredovalu dijabetičnu nefropatiju (ili za neprimjereno uzorkovanje odnosno pohranjivanje mokraće). Ako je nalaz test trake negativan na proteinuriju, treba odrediti omjer albumina i kreatinina u prigodnom uzorku mokraće ili albuminuriju u 24 h urinu. Omjer >30 mg/g ili izlučivanje albumina od 30–300 mg/24 h ukazuje na mikroalbuminuriju i govori za ranu dijabetičnu nefropatiju. Liječenje se sastoji iz striktne kontrole glikemije i arterijskog tlaka. Pri prvim znacima mikroalbuminurije ili još ranije treba propisati jedan ACE inhibitor ili blokator angiotenzinskih receptora radi suzbijanja hipertenzije jer ovi lijekovi snižavaju intraglomerulski tlak i tako djeluju nefroprotektivno.

Dijabetična neuropatija: Dijabetična neuropatija je posljedica ishemije živaca zbog mikrožilnih promjena, izravnih učinaka hiperglikemije na neurone i otklona staničnog metabolizma koji remete funkciju živaca. Postoji više oblika, poput simetrične polineuropatije (s varijantama tankih i debelih niti) i autonomne neuropatije. Najčešća je simetrična polineuropatija; pogađa šake i stopala (distribucija u obliku rukavica i čarapa), a prokazuje se parestezijama, disestezijama ili bezbolnim gubitkom osjeta dodira, vibracije, propriocepcije ili temperature. Na nogama dolazi do zamagljene percepcije ozljeda zbog neprikladne obuće i pretjeranog opterećenja, što pogoduje ulceracijama, infekcijama, prijelomima, subluksacijama i razaranju normalne strukture stopala (Charcotovi zglobovi). Neuropatiju tankih niti obilježavaju bolovi, trnci i gubitak osjeta temperature uz očuvan osjet vibracije i položaja. Takvi su bolesnici uz čestu autonomnu neuropatiju skloni ulceracijama stopala i neuropatskim promjenama zglobova. Neuropatiju pretežno debelih niti karakterizira mišićna slabost, gubitak osjeta vibracije i položaja te gašenje dubokih tetivnih refleksa. Česta je atrofija mišića stopala i pijetlov hod (kljenut peroneusa).

Autonomna neuropatija dovodi do ortostatske hipotenzije, intolerancije napora, tahikardije u mirovanju, disfagije, mučnine i povraćanja (zbog gastropareze), opstipacije ili proljeva (uključujući “dumping” sindrom), inkontinencije stolice, retencije urina, erektilne disfunkcije i retrogradne ejakulacije te smanjene sočnosti rodnice.

U druge oblike dijabetične neuropatije idu radikulopatije, kranijalne neuropatije i mononeuropatije. Radikulopatije obično zahvaćaju korjenove L2–L4 s bolovima, slabošću i atrofijom donjih udova (dijabetična amiotrofija) ili korjenove Th4 do Th12 s bolovima u prsima i trbuhu (torakalna poliradikulopatija). Kranijalna neuropatija uzrokuje diplopiju, ptozu i anizokoriju ako je u pitanju III. moždani živac, a kljenut okulomotorike ako su u pitanju IV. ili VI. moždani živac. Mononeuropatije dovode do slabosti i trnjenja (n. medianus) ili do pijetlovog hoda (n. peroneus). Dijabetičari su skloni i kompresijskim neuropatijama, poput sindroma karpalnog tunela. Mononeuropatije se znadu javiti istodobno na nekoliko mjesta (mononeuritis multiplex). Većinom pogađaju starije bolesnika, ali se za nekoliko mjeseci znadu spontano povući.

Dijagnoza simetrične polineuropatije postavlja se utvrđivanjem ispada osjeta i oslabljenih refleksa Ahilove tetive; gubitak percepcije laganog dodira najlonskom niti otkriva bolesnike koji su naročito skloni ulceracijama stopala (SL. 158–1). Kod svih neuropatija je potrebna elektromiografija s analizom živčane provodljivosti, ponekad radi isključivanja drugih uzroka radikulopatije ili kompresijskih sindroma. Striktna kontrola glikemije može smanjiti neuropatiju. U simptomatsko liječenje ide lokalna primjena kapsaicinske kreme, davanje tricikličkih antidepresiva (npr. imipramin), selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina (SSRI, npr. duloksetin), antikonvulziva (npr. gabapetin, karbamazepin) i meksiletina. Bolesnici s gubitkom osjeta trebaju svakodnevno pregledavati svoja stopala kako bi otkrili manje ozljede i spriječili napredovanje prema ulceracijama i teškim infekcijama.

Makrožilne promjene: Ateroskleroza velikih žila posljedica je hiperinzulinemije, hiperglikemije i displipidemije koje su tipične za DM. Javlja se angina pectoris, dolazi do IM, TIA i apopleksije te do periferne opstrukcijske arteriopatije.

Dijabetična kardiomiopatija je izgleda posljedica niza čimbenika, uključujući epikardnu aterosklerozu, hipertenziju s hipertrofijom lijeve klijetke, mikrožilne promjene, disfunkciju endotela i autonomnog živčevlja, pretilost te metaboličke otklone. Do zatajenja srca dolazi zbog slabljenja sistoličke i dijastoličke funkcije lijeve klijetke. Dijagnoza se postavlja iz anamneze i kliničkog pregleda, dok se probirne pretrage još usavršavaju. Liječenje se sastoji iz suzbijanja aterosklerotskih čimbenika rizika, poput normaliziranja glikemije, lipidemije i arterijskog tlaka uz prestanak pušenja i svakodnevno uzimanje ASK i ACE inhibitora. Za razliku od mikrožilne patologije, intenzivna kontrola glikemije tu nije učinkovita mjera prevencije.

Infekcije: Dijabetičari su skloni bakterijskim i gljivičnim infekcijama zbog nepovoljnog učinka hiperglikemije na funkcije granulocita i T limfocita. Najčešće su mukokutane infekcije gljivicama (npr. oralna ili vaginalna kandidijaza) i bakterijske infekcije stopala (uključujući osteomijelitis), koje se tipično pogoršavaju pri insuficijenciji krvotoka i dijabetičnoj neuropatiji donjih udova.

Druge komplikacije: Česte su promjene na razini stopala (kožne promjene, ulceracije, infekcije, gangrene), a pripisuju se oštećenjima žila, neuropatiji i relativnoj imunosupresiji.

Dijabetičari su također izloženi povećanom riziku nekih mišićnokoštanih bolesti, poput infarkta mišića, sindroma karpalnog tunela, Dupuytrenove kontrakture, adhezijskog kapsulitisa ili sklerodaktilije. Češće se javljaju i očne bolesti nevezane o dijabetičnu retinopatiju (npr. katarakta, glaukom, abrazije rožnice, optička neuropatija), hepatobilijarne bolesti (nealkoholna masna jetra, tj. steatoza i steatohepatitis, ciroza, kolelitijaza) i kožne promjene (gljivične infekcije, ulceracije donjih udova, dijabetična dermopatija, necrobiosis lipoidica diabeticorum, diabetička sklerodermija, vitiligo, granuloma anulare i acanthosis nigricans, znak inzulinske rezistencije). Veća je i incidencija depresije i demencije.

Dijagnoza

Na DM ukazuju tipični simptomi, a potvrđuje se mjerenjem koncentracije glukoze u plazmi. Najbolje je da se mjerenje izvrši nakon 8–12 h gladovanja [glukoza u plazmi natašte (FPG od engl. fasting plasma glucose, u nas možda nGUP, za razliku od ranijih akronima GUK ili ŠUK, kad se glukoza određivala u punoj krvi i bila za prosječno 1,1 mmol/L niža—op. prev.)] ili 2 h nakon uzimanja koncentrirane otopine glukoze [oralni test opterećenja glukozom (engl. oral glucose tolerance test = OGTT)—vidi TBL. 158–2]. OGTT je osjetljiviji za otkrivanje šećerne bolesti i oštećene tolerancije glukoze, ali je skuplji, složeniji i manje reproducibilan nego FPG, pa se rutinski rijetko primjenjuje, osim u obradi gestacijskog DM (str. 2170) ili u istraživačke svrhe.

U praksi se DM ili oštećeno podnošenje glukoze često dijagnosticiraju na osnovi prigodnog mjerenja glukoze u plazmi ili glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Prigodna vrijednost glukoze >11,1 mmol/L (200 mg/dl) se smatra dijagnostičkom, ali na vrijednosti utječu nedavni obroci pa je nalaz dobro provjeriti. Ako postoje klinički znaci šećerne bolesti dvostruka provjera nije potrebna. Mjerenje HbA1c odražava glikemiju u zadnja 2–3 mjeseca; vrijednosti >6,5 mg/dl ukazuju na abnormalno visoke razine glukoze. Ova pretraga i njene referentne vrijednosti još nisu standardizirane pa su mogući lažno visoki ili niski rezultati (vidi str. 1281). Stoga se HbA1c još ne smatra jednako pouzdanim kao FPG ili OGTT za otkrivanje šećerne bolesti i glavno mu je mjesto u praćenju kontrole DM.

Mjerenje glukoze u mokraći, koje se ranije puno rabilo, izgubilo je svoje mjesto u otkrivanju i u praćenju DM zbog niske osjetljivosti i specifičnosti.

Osobama na visokom riziku DM (npr. braća, sestre i djeca osoba s tipom 1 DM) mogu se odrediti protutijela na stanice otočića ili na dekarboksilazu glutaminske kiseline, koja prethode kliničkim znacima bolesti. Budući da za takve osobe nema dokazano djelotvornih preventivnih mjera, ove su probirne pretrage ograničene na istraživačke projekte.

U čimbenike rizika za DM tipa 2 idu dob >45 god., pretilost, sedentarni stil življenja, obiteljska anamneza DM, podaci o disregulaciji glikemije, gestacijski dijabetes ili visoka porođajna težina djeteta (>4,1 kg), anamneza hipertenzije ili dislipidemije, policistični jajnici te posebna etnička pripadnost (Crnci, Latinoamerikanci, Indijanci). Rizik inzulinske rezistencije u osoba uvećane tjelesne mase (BMI ≥25 kg/m2) dodatno povećavaju trigliceridi ≥1,47 mmol/L (≥130 mg/dl); omjer trgliceridi/HDL ≥1,8 (≥3,0 u konvencionalnim jedinicama) te inzulin ≥108 pmol/L. Takve osobe treba podvrgavati probiru na DM određivanjem FPG bar jednom u 3 godine dok postoji euglikemija te bar jednom godišnje ako se utvrdi oštećena tolerancija glukoze (TBL. 158–2).

Svi bolesnici s tipom 1 trebaju izvršiti probir na dijabetične komplikacije 5 god. nakon postavljanja dijagnoze, a oni s tipom 2 odmah po dijagnosticiranju. Pregled nogu treba provesti bar jednom godišnje, tražeći ispade osjeta dodira, vibracije, boli i temperature, koji su svojstveni za perifernu neuropatiju. Osjećaj dodira se najbolje provjerava jednonitnim esteziometrom (SL. 158– 1). Čitavo stopalo, a posebno kožu ispod glavica metatarzalnih kostiju, valja pregledati na pukotine i znakove ishemije, kao što su vrijedovi, gangrene, gljivične infekcije, osobito noktiju te gubitak arterijskih pulzacija ili dlaka. Fundoskopiju treba izvršiti oftalmolog; razmak ovih pregleda je prijeporan, ali se kreće od bar jednom godišnje za bolesnike s utvrđenom retinopatijom do jednom u 3 godine za one bez retinopatije na zadnjem pregledu. Pretraga prigodnog ili 24–h uzorka mokraće provodi se svake godine radi otkrivanja proteinurije i mikroalbuminurije uz određivanje serumskog kreatinina radi procjene bubrežnih funkcija. Mnogi smatraju da je zbog rizika srčane bolesti važan i ishodni elektrokardiogram. Lipidogram treba provjeravati bar jednom godišnje, odnosno češće ako se uoče otkloni.

Liječenje

Temeljna je kontrola hiperglikemije kako bi se suzbili simptomi i spriječile komplikacije uz što manje hipoglikemijskih incidenata. Glikemija se tijekom dana treba održavati između 4,4 i 6,7 mmol/L (80–120 mg/dl), a prije spavanja između 5,6 i 7,8 mmol/L (100–140 mg/dl), što se provjerava samokontrolom (str. 1281), uz održavanje HbA1c <7%. Ti se ciljevi prilagođuju bolesnicima u kojih nije preporučljiva stroga kontrola glikemije (npr. starije osobe, bolesnici s kratkim očekivanim preživljenjem, pacijenti s uzastopnim hipoglikemijama, posebno ako ih nisu svjesni, te osobe koje, poput male djece, ne mogu priopćiti nastup simptoma hipoglikemije). Ključni elementi za sve bolesnike su dobra edukacija, savjetovanje o dijeti i tjelovježbi te praćenje glukoregulacije. Svi bolesnici tipa 1 trebaju inzulin. Bolesnicima tipa 2 s blago povišenom glikemijom pokušava se provođenje dijete i tjelovježbe uz dodatak jednog peroralnog lijeka ako opće mjere nisu dovoljne, odnosno kombinirano peroralno liječenje te konačno inzulin ako se s ≥2 lijeka ne postignu preporučeni ciljevi. Dijabetičarima tipa 2 s višim glikemijama u trenutku otkrivanja obično se uz promjene životnog stila odmah propisuju i peroralni antidijabetici. Inzulin je u početnom liječenju tipa 2 indiciran u trudnica i u osoba s akutnom metaboličkom dekompenzacijom, poput DKA ili NKHS (neketotični hiperosmolarni sindrom). Pacijente s oštećenom kontrolom glikemije valja savjetovati glede rizika razvoja DM i važnosti preinaka u životnom stilu radi sprječavanja pojave DM. Treba ih pratiti u smislu nastupa simptoma DM ili porasta glikemije; idealni intervali provjere nisu utvrđeni ali su jedno– ili dvogodišnji kontrolni pregledi vjerojatno primjereni. Educiranje bolesnika o uzrocima DM, o dijeti, tjelovježbi, lijekovima, samokontroli te o simptomima hipoglikemije, hiperglikemije i dijabetičnih komplikacija presudno je za unapređenje skrbi. Većinu bolesnika tipa 1 može se poučiti i o titriranju doze inzulina. Odgoj i podučavanje treba učvršćivati prigodom svake posjete liječniku ili hospitalizacije. Formalni edukacijski programi, koje uglavnom provode dijabetološke/patronažne sestre i nutricionisti često su vrlo učinkoviti. Dijeta prilagođena individualnim okolnostima smanjuje kolebanja glikemije, a kod tipa 2 tako djeluje i smanjenje tjelesne težine. Svi dijabetičari trebaju biti upućeni u dijete s malo zasićenih masti i kolesterola te umjerenim sadržajem ugljikohidrata, najbolje iz integralnih žitarica s većim sadržajem vlakana. Premda proteini i masti iz dijete pridonose kalorijskom unosu i tjelesnoj težini, samo ugljikohidrati imaju izravan učinak na razine glukoze u plazmi. Dijeta siromašna ugljikohidratima, a bogata mastima poboljšava glukoregulaciju u nekih bolesnika, ali joj je dugoročna pouzdanost nesigurna. Dijabetičari tipa 1 trebaju svladati računanje ugljikohidratnih jedinica i zamjenskih obroka kako bi doze inzulina podesili unosu ugljikohidrata i omogućili što prirodniju nadoknadu inzulina. Poznavanje količine ugljikohidrata u pojedinom obroku služi za izračunavanje doze inzulina prije tog obroka. Općenito, za svakih 15 g ugljikohidrata treba 1 j brzodjelujućeg inzulina. Takav pristup zahtijeva iscrpnu edukaciju pacijenta i najuspješniji je kad ga vodi iskusan dijabetološki dijetetičar. Neki stručnjaci savjetuju uporabu glikemijskog indeksa za razlikovanje brzo od sporo metaboliziranih ugljikohidrata, dok drugi drže da je od tog indeksa mala korist. Pacijenti tipa 2 trebaju ograničiti unos kalorija, uzimati redovite obroke, povećati unos vlaknastih namirnica i ograničiti rafinirane ugljikohidrate i zasićene masti. Neki stručnjaci preporučuju i restrikciju proteina na ≤0,8 g/kg/dan kako bi se spriječilo napredovanje početne nefropatije (str. 2007). Savjetovanje dijetetičara treba biti komplementarno liječničkim preporukama, a sudjelovati trebaju i bolesnik i osoba koja za nj priprema hranu. Tjelovježba se postupno povećava sve do one razine fizičke aktivnosti koju bolesnik još podnosi. Neki stručnjaci smatraju da je za skidanje tjelesne težine i sprječavanje žilnih promjena aerobno, izotoničko opterećenje bolje od izometričkog, ali svaki napor poboljšava kontrolu glikemije i svi oblici tjelovježbe su korisni. Pacijenti koji za vrijeme fizičke aktivnosti upadaju u hipoglikemije trebaju češće provjeravati razine glukoze u plazmi i uzeti ugljikohidrate ili sniziti doze inzulina, tako da neposredno pred opterećenje budu blago hiperglikemični. Hipoglikemija pri velikom opterećenju nalaže usputno unošenje ugljikohidrata, tipično 5–15 g glukoze ili nekog drugog jednostavnog šećera. Dokazanim kardiovaskularnim bolesnicima ili osobama u kojih se sumnja na takvo stanje vrlo je korisno izvršiti ergometriju prije početka programa opterećenja radi eventualnih podešavanja, a bolesnicima s dijabetičnim komplikacijama poput neuropatije ili retinopatije valja sniziti ciljne aktivnosti. Nadzor: Kontrola DM može se pratiti putem razina glukoze u plazmi, visine HbA 1Cili fruktozamina. Najvažniji je samonadzor glikemije uzorkovanjem iz vrška prsta i korištenjem test traka uz odgovarajući glukometar. Tako se pacijentima olakšava podešavanje dijete i doze inzulina, a liječnicima pomaže u savjetovanju glede vremenskog rasporeda i doziranja lijekova. Postoji više uređaja za samonadzor; skoro svi se za očitavanje koncentracije glukoze služe test– trakicama, opskrbljeni su lancetama ili napravama za ubadanje kože i uzorkovanje krvi, a većini su pridodane i kontrolne otopine za povremeno provjeravanje baždarenja. Izbor između tih uređaja obično ovisi o brzini očitavanja (obično 5–30 s), o veličini zaslona (veći ekrani su bolji za slabovidne) i o potrebi baždarenja. Postoje i mjerači koji uzorkuju krv iz manje bolnih mjesta od vršaka prstiju (dlanovi, podlaktice, nadlaktice, trbuh, bedro). Noviji uređaji određuju glukozu transkutano, ali im vrijednost ograničava nadraživanje kože i netočno očitavanje; tehnološka unapređenja će vjerojatno uskoro riješiti te nedostatke i omogućiti skoro kontinuirano očitavanje. Bolesnici s lošom kontrolom glikemije, kao i oni kojima se ordinira novi antidijabetik ili nova doza postojećega trebaju provoditi samokontrolu bar jednom (obično ujutro natašte) do ≥5 puta dnevno, ovisno o individualnim potrebama i sposobnostima te o složenosti terapijskog postupka. Većina dijabetičara tipa 1 bi treba vršiti provjere bar 4×/dan. Razine HbA1C odražavaju kontrolu glikemije u zadnja 2–3 mjeseca pa pružaju uvid u kontrolu između posjeta liječniku. Dijabetičarima tipa 1 treba određivati HbA 1C svaka 3 mjeseca, a onima tipa 2 s ustaljenim razinama glukoze bar jednom godišnje (češće ako kontrola nije sigurna). Odgovarajući uređaji za kućnu provjeru korisni su bolesnicima koji mogu točno provoditi upute o postupku. Međutim, razina kontrole na koju ukazuju vrijednosti HbA1c ponekad se razlikuje od one koju pokazuju svakodnevna očitavanja glikemije zbog lažno visokih ili lažno urednih nalaza. Lažno visoke vrijednosti HbA1c javljaju se u zatajenju bubrega (urea interferira s analizom), u stanjima s niskim prometom eritrocita (npr. anemije zbog manjka Fe, folata ili vitamina B12), uz visoke doze ASK ili visoke razine alkohola u krvi. Lažno uredne vrijednosti se očitavaju pri ubrzanoj mijeni eritrocita (npr. hemolitičke anemije i hemoglobinopatije, posebno HbS i HbC) ili tijekom liječenja deficitarnih anemija. Fruktozamin, pretežno glikozilirani albumin, ali sadrži i druge glikozilirane bjelančevine, odražava kontrolu glikemije u zadnjih 1–2 tjedna. Praćenje fruktozamina se može provoditi pri intenzivnom liječenju DM te u dijabetičara s varijantama Hb ili ubrzanim obrtanjem E, kad su nalazi HbA 1Clažno normalni, ali se uglavnom koristi u istraživačke svrhe. Praćenjem glikozurije dobiva se tek približan uvid u hiperglikemiju pa dolazi u obzir samo kad je onemogućeno mjerenje glikemije. Kućna provjera ketonurije se naprotiv preporučuje dijabetičarima tipa 1 ako postoje naznake za pojavu ketoacidoze, poput mučnine, povraćanja, bolova u trbuhu, vrućice i simptoma sličnih prehladi ili gripi, odnosno produžene, izrazite hiperglikemije (>14–17 mmol/L) utvrđene samokontrolom.

Inzulin: Inzulin je neophodan svim bolesnicima tipa 1 koji bez njega upadaju u ketoacidozu, a koristan je i u liječenju mnogih pacijenata tipa 2. Nadoknada inzulina bi idealno trebala oponašati lučenje β–stanica, što se nastoji postići primjenom dva tipa inzulina radi pokrivanja temeljnih i obročnih potreba (fiziološko nadomještanje), ali to zahtijeva brižljivo provođenje dijete i tjelovježbe, kao i vremensko i dozno podešavanje davanja inzulina. Većina inzulinskih pripravaka su danas rekombinantne humane strukture, čime su praktički nestale svojedobno česte alergijske reakcije na ekstrakte životinjskog podrijetla. Osim rijetkih razloga za IV primjenu, inzulin se u pravilu daje SC, a dostupan je niz analoga dobivenih modificiranjem molekule humanog inzulina, čime se mijenja stopa apsorpcije nakon SC injekcije.

Pripravci inzulina se obično razvrstavaju po nastupu i trajanju njihovog učinka (TBL. 158–3). Međutim, ovi pokazatelji znatno variraju, kako između bolesnika, tako i individualno, ovisno o nizu čimbenika (npr. mjesto i način injiciranja, količina potkožne masti, prokrvljenost i mjesto injiciranja).

Inzulini brzog djelovanja se brzo apsorbiraju jer zamjena jednog para aminokiselina onemogućava njihovim molekulama spajanje u dimere i polimere. Do sniženja glukoze u plazmi dolazi već unutar 15 min, ali im je trajanje učinka kratko (većinom 1 h prije davanja. Glargin inzulin se ne smije kombinirati ni s jednim drugim inzulinom.

Danas su dostupne brojne “penkale” pojedinih inzulina ili njihovih fiksnih kombinacija kao alternative konvencionalnoj uporabi bočice i štrcaljke. Takve su naprave pogodnije za davanje izvan kuće, a imaju prednost i za nespretnije ili slabovidne bolesnike. Uređaji na pero za samoinjiciranje iz bočice pogodni su za bolesnike koji se boje uboda, a postoje i povećala za štrcaljke, korisna osobama oštećena vida.

Lispro, aspart ili regularni inzulin mogu se davati i kontinuirano preko odgovarajućih crpki; uređaji za trajno potkožno infundiranje oslobađaju bolesnike učestalog injiciranja, omogućavaju veliku fleksibilnost u vremenskom rasporedu obroka i bitno smanjuju kolebanja glikemije. Loše su im strane visoka cijena, mehanički kvarovi s prekidom davanja inzulina i nelagodnosti vezane uz nošenje takve naprave. Za dobru i pouzdanu učinkovitost inzulinske crpke važne su učestale, pedantne samokontrole i pažljivo provjeravanje funkcionalnosti uređaja.

Inhalirani inzulin ima brz nastup i kratko trajanje učinka, slično lispro inzulinu, a u dogledno vrijeme bi mogao postati široko dostupan. Puno obećavaju oligomerne i liposomske peroralne formulacije, kao i transmukozni (npr. nazalni, oralni raspršivači) ili transdermalni sustavi, ali su još u fazi istraživanja.

Glavna komplikacija liječenja inzulinom je hipoglikemija, koja je to češća što se više nastoji postići striktni nadzor i ostvarivanje euglikemije. U simptome blage do umjerene hipoglikemije idu glavobolja, znojenje, palpitacije, omaglica, zamućenje vida, nemir i smetenost. Teža hipoglikemija izaziva konvulzije i gubitak svijesti. U starijih bolesnika hipoglikemija zna uzrokovati afaziju ili hemiparezu pa može naličiti apopleksiji, a s druge strane zna izazvati moždani udar, infarkt miokarda ili iznenadnu smrt. Dugogodišnji dijabetičari tipa 1 često nisu svjesni hipoglikemija jer su im ugašeni autonomni simptomi (nijema hipoglikemija).

Pacijente valja podučiti prepoznavanju hipoglikemije jer se obično brzo i dobro suzbija uzimanjem šećera, poput bombona, sokova ili tableta glukoze. U pravilu treba unijeti 10–15 g glukoze ili saharoze. Besvjesnim bolesnicima ili onima koji ne mogu gutati daje se glukagon, 1 mg SC ili IM, odnosno 50 ml 50% glukoze IV (25 g), na što se po potrebi nastavlja IV infuzija 5–10%–tne glukoze radi održavanja primjerene glikemije.

Na hipoglikemiju se često nadovezuje hiperglikemija zbog pretjeranog unosa šećera ili zbog izrazitog poticaja kontraregulacijskih hormona (glukagon, adrenalin, kortizol, HR). Previsoka večernja doza inzulina može također preko hipoglikemije izazvati izdašnu kontraregulaciju s pojavom jutarnje hiperglikemije (Somogyjev fenomen). Češći uzrok nejasne jutarnje hiperglikemije je međutim ranojutarnji porast hormona rasta (fenomen zore). U tom slučaju treba inzulin injicirati kasnije, povisiti večernju dozu ili postojeći zamijeniti jednim pripravkom dužeg djelovanja.

Hipokalijemija može biti posljedica pomaka K u stanice zbog inzulinskog poticaja Na–K crpke, no to se dešava rijetko; češće je u pitanju IV primjena inzulina u akutnim stanjima.

Lokalne alergijske reakcije na mjestu injiciranja inzulina danas su sve rjeđe, osobito nakon uvođenja humanih inzulina, ali se javljaju u sklopu preosjetljivosti na lateks, koji se uz prirodnu gumu nalazi u čepovima inzulinskih bočica. Odmah nakon injekcije javlja se bolnost ili pečenje, koje slijede eritem, svrbež i otvrdnuće, što zna potrajati danima. Većina ovih reakcija spontano prolazi nakon nekoliko tjedana uzastopnog injiciranja i ne zahtijeva specifično liječenje, premda se ponekad daju antihistaminici za simptomatsko olakšanje.

Generalizirane alergijske reakcije su izuzetno rijetke uz humane inzuline, ali se mogu javiti kad se, nakon određenog prekida, inzulin počne ponovo davati. Simptomi urtikarije, svrbeža, bronhospazma, angioedema i anafilaksije nastupaju 30 min–2 h nakon injekcije. Često je dovoljno dati jedan antihistaminik, no ponekad je neophodna primjena adrenalina i IV glukokortikoida. Ako je nakon generalizirane alergijske reakcije potrebno nastaviti s inzulinskom terapijom, treba provesti kožno testiranje panelom inzulinskih pripravaka uz odgovarajuću desenzibilizaciju.

Lokalna atrofija ili hipertrofija masnog tkiva na mjestu injiciranja su isto razmjerno rijetke; smatra se da su posljedice imunološke reakcije na stanoviti sastojak inzulinskog pripravka. Obično se rješavaju kružnom izmjenom injekcijskih mjesta.

Rezistencija na inzulin se javlja pretežno u tipu 2. Uzrok je većinom pretilost. Rijetko su odgovorna cirkulirajuća antiinzulinska protutijela; tada treba promijeniti inzulinski pripravak (npr. s animalnog prijeći na humani inzulin), a po potrebi dati i kortikosteroide.

Liječenje DM tipa 1 inzulinom: Liječenje se kreće u širokom rasponu od dviju “odvojeno–miješanih” (npr. odvojene doze brzodjelujućeg i srednjebrzodjelujućeg oblika) do prirodnijih “temeljno–bolusnih” shema s više dnevnih injiciranja (npr. jedna fiksna, “temeljna” doza dugodjelujućeg i promjenjive, “bolus” doze brzodjelujućeg inzulina uz obroke) ili inzulinskih crpki. Intenzivno liječenje, koje uključuje provjeru glikemije ≥4×/ dan te ≥3 injekcije inzulina/dan ili trajnu potkožnu infuziju pomoću crpke, djelotvornije je od konvencionalnog (1–2 injekcije inzulina uz ili bez redovitog provjeravanja) u sprječavanju nastupa dijabetične retinopatije, nefropatije i neuropatije. Takvo liječenje međutim prate češće epizode hipoglikemije i dobivanje na težini pa je učinkovito samo u bolesnika koji mogu i hoće preuzeti vrlo aktivnu ulogu u svom liječenju.

Većina dijabetičara tipa 1 može otpočeti liječenje s ukupnom dozom inzulina od 0,2– 0,8 j/kg/dan; pretilima obično trebaju više doze. Fiziološka nadoknada se sastoji iz davanja 40–60% ukupne dnevne doze u obliku srednje– ili dugodjelujućeg pripravka za pokrivanje temeljnih potreba, dok se ostatak daje u obliku kratkodjelujućih ili brzodjelujućih pripravaka za pokrivanje postprandijalnih skokova. Takav je pristup najdjelotvorniji ako se doza brzo– ili kratkodjelujućeg inzulina određuje pomoću klizne ljestvice koja uzima u obzir glikemiju prije obroka, sadržaj očekivanog obroka i podatke dugoročnog praćenja glukoze u plazmi; doza se podešava povećanjem ili sniženjem za 1–2 j na svakih 2,7 mmol/L (50 mg/dl) ispod ili iznad ciljnih razina. Takav pristup omogućava slobodniji životni stil jer bolesnik može preskočiti ili pomaknuti obroke a da ne poremeti euglikemiju. Ipak, ni jedna shema davanja inzulina nije se pokazala boljom od drugih pa ove preporuke vrijede tek za početno liječenje, nakon čega izbor ovisi o terapijskom odgovoru, o sklonostima bolesnika i preferencijama liječnika.

Liječenje DM tipa 2 inzulinom: L i j e č enje DM tipa 2 inzulinom je isto varijabilno. Mnogi se bolesnici dobro kontroliraju općim mjerama uz eventualni dodatak peroralnih lijekova, ali pri nezadovoljavajućoj kontroli glikemije uz ≥2 peroralna lijeka ili po nastupu trudnoće treba uvesti inzulin, koji se naročito dobro kombinira s biguanidima i glitazonima. Terapijski režimi idu u rasponu od jedne dnevne doze dugo– ili srednjedugodjelujućeg inzulina (obično prije spavanja) do više dnevnih injekcija kao u tipu 1. Prednost se općenito daje što jednostavnijem programu. Zbog rezistencije na inzulin nekim bolesnicima trebaju vrlo visoke doze (>2 j/kg/dan). Česta komplikacija je porast tjelesne težine, koji je poglavito posljedica suzbijanja glikozurije i poboljšanja metaboličke učinkovitosti.

Peroralni antidijabetici: Peroralni antidijabetici (TBL. 158–4) predstavljaju prvi izbor u liječenju DM tipa 2, premda se pri zakazivanju ≥2 od njih većinom dodaje inzulin. Dijele se na spojeve koji povećavaju lučenje inzulina iz gušterače (sekretagogi), na one koji povećavaju osjetljivost perifernih tkiva na inzulin (senzibilizatori) i one koji ometaju apsorpciju glukoze iz probavnog trakta. Lijekovi različitih mehanizama djelovanja mogu pokazivati sinergističke učinke.

Sulfonilureje (SU) su sekretagogi; snižavaju razine glukoze u plazmi poticanjem β– stanica gušterače na lučenje inzulina, a usto popravljaju perifernu i jetrenu osjetljivost na inzulin smanjenjem toksičnosti glukoze. Predstavnici prve generacije (TBL. 158–4) su skloniji nuspojavama i danas se manje rabe. Sve SU uzrokuju hiperinzulinemiju i porast tjelesne težine za 2–5 kg, čime se s vremenom pojačava rezistencija na inzulin i smanjuje njihova djelotvornost. Izazivaju nadalje hipoglikemiju, kojoj su sklonije osobe >65 god., posebno ako uzimaju dugodjelujuće SU (gliburid, glipzid, klorpropamid), ako im je prehrana neredovita a tjelovježba prigodna, te ako im zatajuju bubrezi ili jetra. Takva hipoglikemija zna potrajati danima nakon prekida medikacije, dovodi do trajnih neuroloških ispada, a ponekad bude i fatalna. Zato neki stručnjaci savjetuju hospitaliziranje takvih hipoglikemičnih bolesnika, posebno ako su stariji. Klorpropamid usto uzrokuje sindrom neprimjerenog lučenja antidiuretskog hormona. Većini bolesnika koji uzimaju samo SU kasnije trebaju dodatni lijekovi za održavanje euglikemije, što znači da dolazi do iscrpljenja β–stanica. Ipak, pogoršanje sekrecije i rezistencija na inzulin više su osobine samog DM nego primijenjenih lijekova.

Kratkodjelujući sekretagogi (repaglinid, nateglinid) potiču lučenje inzulina slično SU, ali djeluju brže i više potiču lučenje inzulina uz obroke nego u drugo vrijeme. Zato su posebno učinkoviti u suzbijanju postprandijalne hiperglikemije, a rizik hipoglikemije im je manji. Uzrokuju porast tjelesne težine, slično SU. Izgleda da repaglinid snižava glikemiju slično metforminu i SU, dok je nateglinid slabiji i stoga prikladniji za bolesnike s blagom hiperglikemijom. Bolesnici koji nisu pokazali zadovoljavajući odgovor na druge peroralne hipoglikemike vjerojatno neće povoljno reagirati ni na ove sekretagoge.

Biguanidi snižavaju glikemiju smanjenjem proizvodnje u jetri (glukoneogeneza, glikogenoliza). Smatraju se perifernim senzibilizatorima na inzulin, ali njihovo poticanje perifernog utroška glukoze može biti jednostavno posljedica sniženja glikemije učinkom na jetru. Ovi lijekovi usto snižavaju lipide i apsorpciju nutrijenata iz crijeva, povećavaju osjetljivost β–stanica na glukozu i smanjuju razine PAI–1 s antitrombotskim učinkom. Hipoglikemijski učinak mu je komparabilan onome SU, ali rijetko izaziva hipoglikemiju i može se pouzdano kombinirati s drugim peroralnim lijekovima i s inzulinom. Osim toga, metformin ne povećava tjelesnu težinu, već ju smanjenjem apetita čak zna sniziti. S druge strane često uzrokuje probavne nuspojave (npr. dispepsija, proljev), koje se u većine ipak povlače dužim uzimanjem metformina. Ponekad uzrokuje malapsorpciju vitamina B12, ali je klinički značajna anemija rijetka. Doprinos metformina potencijalno fatalnoj laktacidozi je prijeporan, ali je kontraindiciran u bolesnika sklonih acidemiji [zatajenje bubrega (kreatinin ≥124 μmol/L), srčana dekompenzacija, hipoksija ili teška respiratorna bolest, alkoholizam, drugi oblici metaboličke acidoze ili dehidracije]. Lijek treba ustegnuti tijekom kirurškog zahvata, IV primjene radioloških kontrasta i svake ozbiljne bolesti. Mnogi bolesnici na metforminu kasnije trebaju dodatnu terapiju.

Tiazolidindioni (TZD, glitazoni) smanjuju perifernu rezistenciju na inzulin (inzulinski senzibilizatori), ali im specifičan mehanizam djelovanja nije potpuno jasan. Vežu se o receptor stanične jezgre adipocita i drugih stanica, uključen u transkripciju gena koji nadziru metabolizam glukoze i masu [peroksisomski proliferator–aktivirani receptor γ (PPARγ)]. TZD usto povećavaju razine HDL, snižavaju trigliceride, a pokazuju i protuupalne i antiaterosklerotske učinke. U snižavanju HbA1c komparabilni su metforminu i SU. Kako je riječ o razmjerno novoj skupini lijekova, još nema podataka o dugoročnoj djelotvornosti i podnošljivosti. Premda je jedan TZD (troglitazon) uzrokovao niz akutnih zatajenja jetre, za dostupne lijekove nema podataka o hepatotoksičnosti, ali se preporučuje povremena provjera jetrenih funkcija. Glitazoni mogu izazvati periferne edeme, posebno u bolesnika na inzulinu, te pogoršati dekompenzaciju srca. Dobivanje na vagi (povećanje masnog tkiva, retencija tekućine) je često, a u nekih bolesnika izrazito (>10 kg).

Inhibitori –glukozidaze (AGI) kompetitivno koče enzim koji hidrolizira ugljikohidrate iz hrane; usporava se apsorpcija sa sniženjem postprandijalne glikemije. Slabije su djelotvorni od drugih peroralnih hipoglikemika, a bolesnici ih često prestaju uzimati zbog nuspojava poput dispepsije, flatulencije i proljeva. Ipak, riječ je o inače dobro podnošljivim lijekovima koji se mogu kombinirati sa svim ostalima.

Antagonisti GLP–1 (glukagonu sličan peptid, od engl. glucagon–like peptide–1, npr. egzenatid, inkretinski hormon) potiču o glukozi ovisno lučenje inzulina i usporavaju pražnjenje želuca. Egzenatid usto smanjuje apetit i potiče gubitak tjelesne težine. Daje se u obliku injekcije 2×/dan prije obroka i može se kombinirati s peroralnim lijekovima. U razvoju su i drugi agensi koji povećavaju endogeni GLP–1.

Drugi antihiperglikemijski postupci: Presađivanje gušterače ili stanica njenih otočića predstavlja alternativu davanju inzulina; na oba se načina u bolesnike tipa 1 uvode β–stanice koje stvaraju i luče taj hormon. Indikacije, postupci i ograničenja ovih pristupa opisani su na str. 1378 i 1379.

Pramlintid, sintetski analog hormona amilina daje se zajedno s inzulinom u liječenju oba tipa DM. Usporava pražnjenje želuca, snižava lučenje glukagona nakon obroka i dovodi do osjećaja sitosti. Daje se kao injekcija prije svakog većeg obroka.

Istražuje se još nekoliko peroralnih antihiperglikemika, uključujući antagoniste adrenoreceptora i inhibitore fosfodiesteraze, koji povećavaju izlučivanje inzulina. U razvoju su i neki senzibilizatori na inzulin koji nisu TZD strukture, poput rekombinantnog humanog IGF–1 (engl. insulin–like growth factor–1).

Posebne populacije i stanja

Krhki dijabetes: Neki bolesnici imaju izrazita i učestala kolebanja glikemije bez jasnog razloga. Javljaju se teške hipoglikemije i hiperglikemije koje tipično nalažu hitno zbrinjavanje i hospitalizaciju. Labilne razine glukoze u plazmi su češće u tipu 1 zbog potpunog nedostatka endogenog inzulina, ali se mogu javiti u svim oblicima. Poznati uzroci su skrivene infekcije (npr. osteomijelitis, apsces mekih tkiva), gastropareza (nepredvidljiva apsorpcija unesenih ugljikohidrata) i endokrine bolesti (npr. Addisonova bolest, hipotireoza). Uzrok većinom ipak ostaje nepoznat pa se krhki DM pripisuje neprimjerenom davanju inzulina, lošoj edukaciji o dijeti i terapiji ili psihološkim problemima (npr. ljutnja, potištenost, tjeskoba) s neredovitim uzimanjem obroka i promjenama fizičke aktivnosti, nepoštivanjem liječničkih preporuka i neadekvatnim uzimanjem lijekova.

Kod takvih bolesnika treba prije svega dobro procijeniti provođenje terapijskih mjera, poput pripreme i injiciranja inzulina te provjeravanja glikemije. Veća učestalost samokontrola otkriva prije nezapažene otklone i bolesniku daje korisne povratne informacije. Iscrpna anamneza dijete i rasporeda obroka može otkriti čimbenike koji pridonose lošoj kontroli. Odgovornu patologiju treba isključiti fizikalnim pregledom i ciljanim laboratorijskim pretragama. Nekim bolesnicima pomaže prijelaz na intenzivnije davanje inzulina koje omogućava češća podešavanja na osnovi samokontrole. Ponekad se opet učestalost hipo– i hiperglikemijskih epizoda s vremenom prorjeđuje bez specifične intervencije, što ukazuje na etiološku ulogu životnih okolnosti.

Adolescenti: Ulaskom djeteta na prag adolescencije kontrola glikemije se nerijetko pogoršava. Tome pogoduje niz čimbenika, poput pubertalnog dobitka na vagi kome pridonosi davanje inzulina, hormonskih promjena koja smanjuju osjetljivost na inzulin, psihosocijalnih faktora koji remete provođenje terapije (npr. promjene raspoloženja, anksioznost), obiteljskih sukoba, buntovništva i pritiska vršnjaka, poremećaja ishrane s izostavljanjem inzulina radi kontrole tjelesne težine ili eksperimentiranja s cigaretama, alkoholom i drogama. Iz tih se razloga u adolescenata znadu javiti opetovane epizode hiperglikemije i DKA s čestim intervencijama hitne medicinske pomoći i hospitalizacijama.

Liječenje se sastoji iz pojačanog medicinskog/internističkog nadzora uz psihosocijalne intervencije (npr. mentoriranje, skupne podrške), individualnu ili obiteljsku psihoterapiju i psihofarmakoterapiju po potrebi. Važna je edukacija, tako da bolesnici mogu bez opasnosti uživati u slobodama svog doba. Umjesto osuđivanja osobnih izbora i ponašanja treba stalno naglašavati važnost pažljivog nadzora glikemije i primjene čestih, malih doza brzodjelujućeg inzulina po potrebi.

Hospitalizacija: DM može biti sam po sebi razlog za bolničku obradu i liječenje ili prati druge bolesti koje zahtijevaju hospitalizaciju. Sve dijabetičare s DKA, NKHS i produženom ili dubokom hipoglikemijom treba uputiti u bolnicu. I drugim bolesnicima s loše kontroliranom hiperglikemijom, hipoglikemijom zbog SU ili akutnim pogoršanjima dijabetičnih komplikacija kratkotrajna hospitalizacija može biti jako korisna, kao i djeci i adolescentima s novootkrivenim DM. Nakon otpusta se kontrola glikemija zna pogoršati jer se potrebe za inzulinom utvrđene u kontroliranim bolničkim uvjetima ne poklapaju s drugačijim, nekontroliranim vanbolničkim okolnostima.

Kad druge bolesti nalažu hospitalizaciju znadu se javiti poteškoće s kontrolom glikemije, koja se čak zanemaruje u korist drugih, akutnijih stanja. Mnogi bolesnici ne trebaju nikakve promjene u terapiji. Ipak, ograničenje fizičke aktivnosti i akutna bolest često pogoduju hiperglikemiji, dok dijetčajenim davanjem inzulina. Dodatne doze srednje– ili dugodjelujućeg inzulina primjenjuju se ako je nastavak ustaljenog režima značajnije odgođen (>24 h). Navedeno vrijedi i za DM tipa 2 na inzulinu, ali se učestalo traženje ketona može izostaviti.

Bolesnici koji mogu jesti obično nastavljaju s uobičajenim vanbolničkim načinom, dok se ostali mogu prihvatljivo liječiti bazalnim inzulinom uz ili bez dodavanja kratkodjelujućega po potrebi. Klizne ljestvice doziranja nisu dovoljne za ispravljanje hiperglikemije; takav pristup nije proaktivan, već reaktivan i nema dokaza da bi bio bolji od drugih. Bolje je podesiti dozu dugodjelujućeg inzulina da se spriječe hiperglikemije nego ih korigirati davanjem kratkodjelujućega.

Hiperglikemija u hospitaliziranih dijabetičara pogoršava kratkoročnu prognozu niza akutnih stanja, posebno moždanog udara i IM, a produžava i boravak u bolnici. Kritične bolesti izazivaju inzulinsku rezistenciju i hiperglikemiju čak i u nedijabetičara. Infuzije inzulina podešene na održavanje glikemije između 4,4 i 6,1 mmol/L (100–150 mg/dl) sprječavaju neželjene ishode poput organskih zatajenja, ubrzavaju oporavak nakon apopleksije i poboljšavaju preživljenje bolesnika kojima treba produžena (>5 dana) intenzivna skrb. Teško bolesne osobe, posebno one koje primaju kortikosteroide i vazopresore, često trebaju vrlo visoke doze inzulina (>5–10 j/h) zbog rezistencije. Infundiranje inzulina dolazi u obzir i bolesnicima na TPN ili dijabetičarima tipa 1 koji ne mogu primati ništa na usta.

Kirurški zahvat: Fiziološki stres operacije povišava plazmatske razine glukoze i može uzrokovati DKA u DM tipa 1. Takvim se bolesnicima ujutro prije zahvata daje 1/2 do 2/3 uobičajene jutarnje doze srednje– ili du godjelujućeg inzulina uz infuziju 5% glukoze brzinom od 100–150 ml/h. Za vrijeme i nakon operacije svaka 2 h treba provjeravati glikemiju (i ketonska tijela ako na to upućuje hiperglikemija). Infuzija glukoze se nastavlja uz provjere svako 2–4 h uz SC primjenu regularnog inzulina svako 4–6 h u dozi koja održava glikemiju između 5,5 i 11 mmol/L (100–200 mg/L) sve dok bolesnik ne može uredno piti, jesti i nastaviti s uobioko 150 ml vina, oko 350 ml piva ili oko 40 ml viskija—op. prev.), davanje ACE inhibitora, blokatora angiotenzinskih receptora, statina, metformina, glitazona i akarboze mogu isto pružiti zaštitu, moguće poticanjem aktivnosti PPARγ, ali te učinke treba dobro proučiti prije preporučivanja za rutinsku preventivnu uporabu.

Neki stručnjaci na dan operacije radije prekidaju SC davanje i ordiniraju infuziju inzulina. U svakih 1000 ml 5% glukoze ili glukosaline dodaje se 6–10 j regularnog inzulina i daje brzinom od 100–250 ml/h. Alternativno se, radi lakšeg titriranja, mogu davati odvojene infuzije inzulina (1–2 j/h) i dekstroze (5% otopina, 75–125 ml/h). Adsorpcija inzulina na površinu plastičnih infuzijskih sustava može uzrokovati nejednake učinke, što se suzbija propiranjem sistema otopinom inzulina. Infuzija inzulina se nastavlja tijekom oporavka, a doza se podešava prema nalazima glikemije koji se u poslijeoperativnoj skrbi traže svako 1–2 h.

Većina bolesnika tipa 2 liječenih peroralnim antidijabeticima održava zadovoljavajuće razine glukoze u plazmi natašte i ne mora perioperativno primati inzulin. Većinu peroralnih antidijabetika, uključujući SU i metformin, treba na dan operacije izostaviti, a glikemiju prije i nakon zahvata pratiti svakih 6 h sve dok bolesnici primaju IV tekućine. Oralna terapija se nastavlja čim bolesnici mogu jesti, ali metformin treba ustezati sve dok se 48 h nakon operacije ne utvrdi uredna funkcija bubrega.

Prevencija

Nema intervencije koja bi mogla definitivno spriječiti pojavu ili napredovanje DM tipa 1. Azatioprin, kortikosteroidi i ciklosporin dovode do početnih remisija u nekih bolesnika, vjerojatno kočenjem autoimunog razaranja β–stanica, ali im toksičnost i doživotno uzimanje bitno ograničavaju kliničku uporabu. U nekoliko bolesnika je kratkotrajno davanje monoklonskih anti–CD3 protutijela, potiskivanjem autoimunog odgovora T limfocita, smanjilo potrebe za inzulinom bar tijekom prve godine novootkrivenog DM tipa 1.

Tip 2 se međutim može dobro prevenirati promjenama životnog stila. Smanjenje tjelesne težine za svega 7% uz umjerenu fizičku aktivnost (npr. hodanje 30 min/dan) može sniziti incidenciju DM u visokorizičnih osoba za >50%. Pokazano je da i metformin smanjuje rizik u osoba s poremećenom regulacijom glikemije. Umjeren unos alkohola (5–6 pića tjedno; pod “pićem” se smatra ne restrikcije i prateći simptomi druge bolesti (npr. mučnina, povraćanje, proljev, anoreksija) pogoduju hipoglikemiji, navlastito ako su doze antidijabetika ostale nepromijenjene. Osim toga, hospitaliziranim je bolesnicima teško primjereno kontrolirati glikemiju jer bolničke rutine (npr. raspored obroka, davanja lijekova, redoslijed drugih intervencija i pretraga) nisu podređene individualnim programima liječenja dijabetesa.

Rizik komplikacija DM smanjuje se strogom kontrolom glikemije koju potvrđuje nalaz HbA1c <7%, kao i suzbijanjem hipertenzije i dislipidemije.

Izvor: msd.hr